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- 來(lái)源: 科技導報
- 日期: 2019-08-22
文章摘自科技導報
作者張成崗
軍事醫學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫學(xué)研究所，北京100850
2015 年國慶節期間，令中國科技界最為激動(dòng)的重大事件之一，就是中國著(zhù)名的藥學(xué)家屠呦呦獲得2015 年度諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎，獎勵她在青蒿素研究過(guò)程中的突出貢獻。青蒿素作為防治瘧疾的特效藥物，在世界上挽救了數百萬(wàn)人的生命，因此，屠呦呦獲獎可謂是名符其實(shí)、眾望所歸，也為中國科學(xué)界注入了一劑強心針，意味著(zhù)中國在醫藥領(lǐng)域的發(fā)展即將步入一個(gè)新階段。作為一名普通的醫學(xué)科技工作者， 在學(xué)習和紀念屠呦呦進(jìn)行青蒿素藥物研發(fā)的豐功偉績(jì)過(guò)程中，也獲得了不少啟示。
1、時(shí)代的需求和召喚
回顧屠呦呦獲獎的工作，起源于當時(shí)中國的一個(gè)大的戰略需求，40 多年前為了貫徹執行國務(wù)院、中央軍委和周恩來(lái)總理對援外戰備工作的指示，由國家集中力量組織了一個(gè)團隊，研發(fā)抗瘧疾的新藥，具體時(shí)間是 1967 年 5 月 23日，國家科學(xué)技術(shù)委員會(huì )和中國人民解放軍總后勤部在北京召開(kāi)了第一次“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會(huì )議”。這次會(huì )議是由國務(wù)院批準召開(kāi)的一次軍民大協(xié)作戰備科研工作會(huì )議，后來(lái)稱(chēng)之為“523 任務(wù)”[1]。青蒿素的研發(fā)就是在這個(gè)時(shí)代大背景下進(jìn)行的，也只有在這種集中力量辦大事的社會(huì )主義條件的組織模式下，才有可能形成這種團隊作戰的風(fēng)格。因此，可以說(shuō)，基于國家自上而下、頂層設計的組織決策和科研管理模式很重要，在國家重大需求的召喚下，屠呦呦能夠在這個(gè)集中全國藥物研發(fā)領(lǐng)域專(zhuān)家的新藥研發(fā)大平臺的基礎上，充分施展自己的科研才華，是走向成功的第一步。
縱觀(guān)目前的科學(xué)研究模式，從科研選題角度來(lái)說(shuō)通?？煞譃閮深?lèi)，一類(lèi)是任務(wù)驅動(dòng)，另一類(lèi)是自由選題。任務(wù)驅動(dòng)的模式很明確，例如中國目前正在運行的重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項計劃，基本都是這種任務(wù)驅動(dòng)的模式，旨在研發(fā)能夠有效防控肥胖、糖尿病、腫瘤、心血管疾病、老年性癡呆等重大疾病的新藥，為近年內形成具有國際競爭力的國產(chǎn)原研新藥提供了前所未有的歷史機遇。在自由選題的新藥研發(fā)模式下，醫學(xué)科研人員和藥物研發(fā)人員則有充分的靈活度進(jìn)行新藥研發(fā)，但目前這種模式還不是主要的方式，畢竟在基礎醫學(xué)領(lǐng)域以及生命科學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行自由選題研究，往往會(huì )存在較大的風(fēng)險。然而這種任務(wù)驅動(dòng)模式也容易導致思路局限，屠呦呦的成功模式則在于即便是在這種任務(wù)驅動(dòng)的模式下，卻能夠積極思考、深入分析，靈活地探索不同的藥物研發(fā)路線(xiàn)，這是取得成功的關(guān)鍵因素之一。如果3~5 年、甚至 5~10 年內的研發(fā)思路和技術(shù)手段仍然在原地打轉，則需要考慮適當調整研究思路，不宜在原有思路框架下戀戰時(shí)間太久，而應該轉為外向型研究思路，突破原有思路的局限性，而轉向考慮“他山之石，可以攻玉”的新思路。“十年磨一劍”不是沒(méi)有道理，然而也不能一直這樣磨下去，所以一線(xiàn)醫藥科技工作者做好創(chuàng )新藥物研發(fā)的風(fēng)險控制很重要。
2、中醫藥古籍大有學(xué)問(wèn)
在屠呦呦研發(fā)青蒿素的過(guò)程中，顯然來(lái)自于文獻檢索和中醫古籍資料的參考非常重要，我們不得不提及中國傳統醫學(xué)的貢獻和啟示。迄今為止，東晉葛洪所著(zhù)的《肘后備急方》一書(shū)中，至少有兩項重要的成果對于世界醫學(xué)之林具有貢獻，其一就是關(guān)于青蒿的記錄，當時(shí)在該書(shū)中的短短幾句話(huà)“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”，為屠呦呦在 1971 年下半年調整思路、優(yōu)化青蒿素的提取方案，由沸點(diǎn)較高的乙醇提取改為用沸點(diǎn)更低的提取青蒿素，起到了至關(guān)重要的啟示作用?！吨夂髠浼狈健返牧硗庖粋€(gè)經(jīng)典例子就是關(guān)于“大便灌腸”的問(wèn)題，為2013 年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準“糞菌移植”，起到了重要的引導性作用。眾所周知，潰瘍性結腸炎是臨床上非常難治的一類(lèi)慢病，患者經(jīng)常由于腹瀉而痛 苦，甚至導致抑郁癥傾向。近年來(lái)國際學(xué)術(shù)界研究發(fā)現，如果使用健康人的糞便進(jìn)行過(guò)濾后，經(jīng)過(guò)鼻飼管給予患者， 即可有效治療潰瘍性結腸炎，其療效比以往使用的抗生素的效率提高若干 倍。其實(shí)中醫藥領(lǐng)域有不少以人體或 動(dòng)物糞便為藥物的治療方案，例如人中黃、龍涎香等分別是人體的糞便和鯨魚(yú) 的糞便，對于一些腸胃病具有良好的治療作用。目前國內以南京醫科大學(xué)第二附屬醫院張發(fā)明教授為代表開(kāi)展的 “糞菌移植”，已經(jīng)為數百名潰瘍性結腸炎患者帶來(lái)了福音[2]，應該說(shuō)也受到了 傳統中醫藥成果的啟發(fā)，主要依據是《肘后備急方》寫(xiě)道“ 飲糞汁一升，即活”，與屠呦呦在研發(fā)青蒿素的過(guò)程中所受到的啟發(fā)非常類(lèi)似。
3、中醫藥研究的突破點(diǎn)
屠呦呦的獲獎，對于中醫藥領(lǐng)域的啟發(fā)還在于，讓我們能夠以積極向上的心態(tài)去重新看待中醫藥，例如目前所知，按照西藥的研究技術(shù)和模式，很多中藥在體內的生物利用度很低，不象西藥具有明確的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征，所以很多人在質(zhì)疑中藥的作用，認為既然中藥通過(guò)腸道吸收，那么它在體內的含量很低，怎么能夠發(fā)揮治病作用呢？因此認為很多中藥有問(wèn)題，例如“黑糊糊一鍋湯，究竟能不能起作用、什么因素在里邊起了作用，都不清楚”等負面評論。一些中醫藥領(lǐng)域的研究人員對此問(wèn)題也難以回答，從而導致人們對中藥的治療效果產(chǎn)生懷疑。然而，近年來(lái)的研究發(fā)現，很多中藥其實(shí)是通過(guò)調節改善人體的共生微生物菌群而發(fā)揮作用的，其中最為典型的代表工作之一就是中國中醫科學(xué)院廣安門(mén)中醫院仝小林實(shí)驗室與上海交通大學(xué)趙立平實(shí)驗室聯(lián)合發(fā)表論文證明，張仲景《傷寒論》的經(jīng)方“葛根芩連湯”在治療糖尿病的過(guò)程中，患者的腸道菌群發(fā)生了非常典型的變化，研究者認為該中藥的療效很有可能與促進(jìn)腸道菌群的正向調節有關(guān)[3]。
其實(shí)，說(shuō)到2015 年諾貝爾獎，還有很多很有意思的插曲，即在揭開(kāi)諾貝爾獎謎底之前，Thomson 集團根據以往科 技論文被引用情況預測，2015 年諾貝 爾獎的熱門(mén)人選中，排在第1 位的是美國華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的微生物學(xué)家杰弗里·戈登（Jeffrey I. Gordon），他最為 突出的工作就是證明了肥胖與腸道菌 群的相關(guān)性。其實(shí)在 2013 年杰弗里· 戈登也被認為頗有希望獲得諾貝爾 獎。不過(guò)，雖然杰弗里·戈登尚未獲得 諾貝爾獎，但根據目前國內外關(guān)于慢病 與腸道菌群的相關(guān)性研究，越來(lái)越多的 跡象提示，包括肥胖在內的諸多慢病與腸道菌群的相關(guān)性研究甚至是因果關(guān) 系的研究，很有可能會(huì )獲得諾貝爾獎， 因為這個(gè)工作首次揭示了腸道菌群是 導致肥胖的重要原因，而且通過(guò)我們的 研究發(fā)現，腸道菌群與慢病的關(guān)系研究能夠很好地將西醫和中醫緊密地關(guān)聯(lián) 在一起。傳統中醫的理論基礎“藏象學(xué) 說(shuō)”是有道理的，其中“藏”對應于西醫的“腸道菌群”、其中“象”對應于西醫的 “ 人體”，人體這個(gè)“象”的種種異常及慢病，在很多程度上源于體內的“藏”即腸道菌群發(fā)生異常，從而導致內毒素等物質(zhì)通過(guò)腸道黏膜屏障進(jìn)入體內，引起人體這個(gè)“ 象”出現持續的慢性炎癥，并逐漸誘發(fā)人體基因突變，最終表現為包括肥胖、糖尿病、高血壓、神經(jīng)系統疾病乃至腫瘤等慢病?；谶@些研究以及臨床實(shí)踐，在上海交通大學(xué)趙立平提出的 “慢病的腸源性學(xué)說(shuō)”基礎上，我們實(shí)驗室提出了“慢病的菌源性學(xué)說(shuō)”，其主要內容包括“饑餓源于菌群、欲望源于菌群、心理源于菌群”等觀(guān)點(diǎn)，構成了新醫學(xué)理論和菌心說(shuō)學(xué)說(shuō)（microbiota-cen? tric theory）、碳源論觀(guān)點(diǎn)等核心內容，在臨床應用方面已經(jīng)可以通過(guò)柔性辟谷技術(shù)實(shí)現肥胖人群體重控制即“減肥”這一困擾學(xué)術(shù)界多年的難題[4]。這些研究不僅是對于杰弗里·戈登關(guān)于腸道菌群與肥胖關(guān)系認識的升級，而且有望闡釋中醫“藏象學(xué)說(shuō)”的物質(zhì)基礎，同時(shí)更是將腸道菌群乃至人體共生微生物對于人類(lèi)健康重要性的理解提升到了一個(gè)新的高度，對于慢病防控與健康管理將起到前所未有的推動(dòng)作用。
與此相關(guān)的是，中國科學(xué)院心理研究所金鋒實(shí)驗室關(guān)于“心理與腸道菌群具有密切關(guān)系”的大量工作[5,6]，則為我們發(fā)展并完善“欲望源于菌群、心理源于菌群”起到了至關(guān)重要的作用。我們實(shí)驗室在2013 年12 月19 日提出的“菌心說(shuō)”認為，人菌共生、人菌平衡；人不犯菌，菌不犯人；人若犯菌，菌必犯人。菌群利用人體作為宿主，在需要繁殖的時(shí)候向宿主發(fā)出攝食信號（其中最關(guān)鍵的信號就是人體的饑餓感），驅動(dòng)人體攝食。當食物進(jìn)入胃腸道之后，菌群則利用這些食物作為碳源進(jìn)行繁殖，不再攻擊人體胃腸道黏膜，人體饑餓感因而消失。不同的菌群模式對于不同碳源的需求，通過(guò)人體表現出不同的心理狀態(tài)和精神性格以及情緒情感，而人則可以通過(guò)大腦思維判斷，決定是否順從源于菌群的心理活動(dòng)需求而進(jìn)行認知決策，例如對于肥胖人群來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)大腦認知活動(dòng)的理性判斷，通過(guò)減少攝食數量以便改善健康，從而達到“管住嘴”的狀態(tài)。相反，之所以很多人尤其是胖人“管不住嘴”，其根本原因之一在于無(wú)法通過(guò)控制大腦的認知活動(dòng)來(lái)“管住”菌群的“饑餓信號”。鑒于以往國內外科學(xué)研究中，長(cháng)期認為心理活動(dòng)的物質(zhì)基礎在于人腦，而我們的研究則提示，人類(lèi)心理活動(dòng)的物質(zhì)基礎有可能根植于胃腸道菌群，即在人體腹部存在由胃腸道菌群組成的“菌腦”或“心腦”，則有可能為心理活動(dòng)的物質(zhì)基礎找到新的解釋。無(wú)獨有偶，2014 年11 月荷蘭科學(xué)家所報道的接吻可以快速傳播雙方的菌群，接吻10 秒鐘即可交換8000 萬(wàn)個(gè)細菌，則為人類(lèi)情感通過(guò)菌群傳播和交換這個(gè)觀(guān)點(diǎn)提供了有趣的線(xiàn)索[7]。顯然，如果我們能夠從目前以“人類(lèi)中心主義”為主的傳統認識中轉向“菌群中心主義”甚至“碳源（能量）中心主義” 的新認識，那么，“菌心說(shuō)”有望為我們人類(lèi)的慢病防控、身體健康、心理陽(yáng)光以及精神向上帶來(lái)新的推動(dòng)作用，這也是我們實(shí)驗室將源于西醫中的“微生物菌群”和中醫的“藏象學(xué)說(shuō)”進(jìn)行更高層面的“中西醫結合”之后的新啟發(fā)，受益于《黃帝內經(jīng)》等古典醫書(shū)，有望形成傳統中醫藥的新突破點(diǎn)。
4、關(guān)于中醫藥現代化問(wèn)題
回顧近年來(lái)青蒿素及相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，對中醫藥現代化的發(fā)展也有很大啟示。首先，以往從青蒿這種植物中提取青蒿素的方法，屬于傳統的植物提取物制備的植物化學(xué)方法，而隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，目前可以直接進(jìn)行化學(xué)合成，也可以使用新的合成生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行合成，即在研究清楚青蒿素合成的生物學(xué)路線(xiàn)的基礎上，把相關(guān)基因組裝到大腸桿菌等原核生物或酵母等真核生物中，即有可能在這種人工全合成或者半合成的細胞中，利用發(fā)酵罐進(jìn)行大規模發(fā)酵，直接合成青蒿素，而無(wú)需從植物中進(jìn)行提取。合成生物學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)展成為未來(lái)工業(yè)革命的引擎之一，在生物治污、生物冶煉、通過(guò)人工合成的細胞消耗CO2 從而控制全球變暖等，具有無(wú)限廣闊的應用前景。由此可見(jiàn)，如果及時(shí)將新的生命科學(xué)技術(shù)引入中藥制備領(lǐng)域，有可能加速中醫藥現代化的步伐。
5、及時(shí)申請專(zhuān)利保護知識產(chǎn)權
毋庸諱言，新中國成立后，中國從百廢待興快速發(fā)展到目前成為世界強國的過(guò)程中，中國科學(xué)界既有收獲，又有付出。屠呦呦獲得諾貝爾獎，被國際學(xué)術(shù)界認可，是一個(gè)巨大的進(jìn)步，實(shí)現了中國在醫學(xué)領(lǐng)域獲得諾貝爾獎零的突破，然而，我們也交了不少學(xué)費，其中最為典型的就是關(guān)于青蒿素的專(zhuān)利問(wèn)題。由于在40 余年前，中國還沒(méi)有專(zhuān)利保護意識（中國第一部《專(zhuān)利法》1985 年才開(kāi)始實(shí)施），而是首先通過(guò)發(fā)表學(xué)術(shù)論文向全世界無(wú)保留地公開(kāi)青蒿素的結構和制備方法，從而喪失了專(zhuān)利申請過(guò)程中的新穎性這一關(guān)鍵要素，難以通過(guò)專(zhuān)利保護獲得足夠的資金來(lái)保護自己的知識產(chǎn)權，這是一個(gè)巨大的教訓。在新的藥物研發(fā)征程中，一定要從頭關(guān)注專(zhuān)利問(wèn)題，在確保新穎性和創(chuàng )造性能夠得到保護的前提下,盡快、全方位地申請專(zhuān)利，打破西方國家的壟斷， 真正惠及中國民生健康。
6、為科學(xué)研究而獻身的精神
回顧青蒿素的研發(fā)歷史，還有一個(gè)很重要的體會(huì )就是，我們需要學(xué)習屠呦呦為醫學(xué)而獻身的科學(xué)精神。眾所周知，藥物研發(fā)的要求非常嚴格，需要做到“安全、有效、可控”，如果不經(jīng)過(guò)嚴格的動(dòng)物實(shí)驗而直接將其用于人體的話(huà)，是不符合新藥研發(fā)規范的。然而，進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗往往需要長(cháng)時(shí)間的、復雜的觀(guān)察過(guò)程。在40 多年前青蒿素研究的寶貴歲月里，當時(shí)研發(fā)任務(wù)重、時(shí)間緊，時(shí)不我待、只爭朝夕，因此屠呦呦以及課題組成員親自以身試藥，很快明確了青蒿素的常規用量對于人體沒(méi)有明顯的毒副作用，從而顯著(zhù)加速了青蒿素研發(fā)最終走向成功的過(guò)程，這一點(diǎn)，值得我們每一位科研人員學(xué)習。其實(shí)，在進(jìn)行醫學(xué)研究的過(guò)程中，也有不少人甚至大科學(xué)家以身試藥，例如 2005 年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎獲得者巴里·馬歇爾（Barry J. Marshall）教授親自喝下幽門(mén)螺桿菌培養液，讓自己感染得胃病，然后研究治療方案，從而獲得了第一手的資料，為成功研發(fā)幽門(mén)螺旋桿菌感染導致胃病的治療藥物奠定了重要基礎。我在從事醫學(xué)研究的過(guò)程中，受到屠呦呦教授的啟發(fā)，也經(jīng)常使用自己的身體進(jìn)行研究，例如由于我本人自 2008 年以來(lái)逐漸成為II 型糖尿病患者，雖然一開(kāi)始難以接受這個(gè)現實(shí)，但是經(jīng)過(guò)多次思想斗爭，后來(lái)終于想明白我的身體反而成為非常好的碳水化合物升高血糖的試驗對象，應該說(shuō)比單純做動(dòng)物實(shí)驗研究糖尿病的效果要好得多，能夠很快知道攝入不同種類(lèi)食物，尤其是碳水化合物之后的血糖變化情況，有時(shí)一天測試自己的血糖達10 余次以上，以便繪制出自身的糖代謝曲線(xiàn)，有時(shí)自身也能夠感受到由于胰島素分泌過(guò)量的后效應導致血糖的一過(guò)性降低、身體冒虛汗、發(fā)抖的情況。除此以外，在確保安全的前提下使用人體做試驗，還有來(lái)自于心理方面的積極因素，因為使用動(dòng)物實(shí)驗進(jìn)行研究，遠遠不如使用人體試驗的效果好，尤其是我們的研究提示“心理源于菌群”之后，更加堅定了在知情同意的前提下、直接與志愿者進(jìn)行對話(huà)的研究。例如我們目前所發(fā)現的“饑餓”和“眼饞”兩種密切關(guān)聯(lián)的現象并非一回事，前者是“菌群饑餓”需要碳源進(jìn)行繁殖的表現，是人體吃飯的推動(dòng)力， 是一種剛性需求；而后者則是一種彈性需求，只是源于人類(lèi)自身的“想吃飯”的想法和念頭而已。這種尤其是與心理相關(guān)的研究結果，使用任何動(dòng)物實(shí)驗， 都是難以獲得的，至于細胞模型，可以用來(lái)了解部分細節過(guò)程，然而首選的還是人體模型、其次是動(dòng)物模型。
7、科學(xué)研究需要良好心態(tài)
屠呦呦的獲獎，雖然源于40 多年前中國集中力量辦大事的決策，然而， 也與她具有良好的科學(xué)研究心態(tài)分不 開(kāi)。進(jìn)行醫學(xué)科學(xué)研究，尤其是藥物研 發(fā)，需要面對大量失敗的嘗試，絕大多 數情況下都會(huì )得到“此路不通”的結果， 因此，如果沒(méi)有一個(gè)良好的心態(tài)，很難 承受不斷失敗的壓力和挑戰。屠呦呦 的成功不僅在于參考中醫藥古籍進(jìn)行 “巧干”，而且還能夠堅持不懈地干下去，直到獲得最后的成功，對于我們當 前從事重大新藥研發(fā)項目的科技工作者來(lái)說(shuō)，非常值得學(xué)習。進(jìn)行科學(xué)研究的過(guò)程，需要面臨各種挫折，如果能夠抱著(zhù)必勝的信念，進(jìn)行堅持不懈的探索，在合理的科學(xué)思維、邏輯分析以及頓悟的作用下，逐步達到“難受、忍受、接受、享受”的漸進(jìn)式高級階段，是每一個(gè)從事科學(xué)研究人員的最大欣慰。
8、期待現代化中醫早日實(shí)現
除此之外，我們還需要正面看待中醫藥和西醫西藥的關(guān)系。當今世界面臨眾多慢病的挑戰，以肥胖、糖尿病、腫瘤等為代表的慢病顯著(zhù)影響了人類(lèi)的進(jìn)步和發(fā)展，對于西醫和中醫均提出了巨大挑戰。顯然，西醫不是萬(wàn)能的，中醫也并非萬(wàn)萬(wàn)不能的。中國學(xué)者目前最需要做的事情之一，就是放下包袱，開(kāi)動(dòng)機器，既要尊重西醫，又要尊重中醫，使用開(kāi)放、包容、客觀(guān)、科學(xué)的思路和研究技術(shù)，突破傳統思維的桎梏，在確保安全的前提下，必要的時(shí)候，不妨可以直接優(yōu)先使用研究者本人的身體進(jìn)行試驗，為慢病防控帶來(lái)新的突破?？偠灾?，進(jìn)入21世紀以來(lái)，國內外的醫藥領(lǐng)域都在飛速發(fā)展。在中醫藥領(lǐng)域，我們中國人既不需要、也沒(méi)有必要妄自菲薄，更沒(méi)有必要相互埋怨。我相信，絕大多數科學(xué)家都在努力，醫學(xué)科技工作者也在努力，科技管理人員也在努力，這是主流，是好現象，畢竟我們醫學(xué)科技工作者的共同敵人是慢病，而且已經(jīng)為中國人民和世界人民服務(wù)了數千年的中醫藥最終還是將不可逆地走向世界，直到迎來(lái)現代化中醫藥的曙光！讓我們聯(lián)合起來(lái)，在屠呦呦先生獲得諾貝爾獎的良好開(kāi)端的鼓勵下，一起擁抱現代化中醫即中國新醫學(xué)的春天的迅速到來(lái)！
作者張成崗
軍事醫學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫學(xué)研究所，北京100850
2015 年國慶節期間，令中國科技界最為激動(dòng)的重大事件之一，就是中國著(zhù)名的藥學(xué)家屠呦呦獲得2015 年度諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎，獎勵她在青蒿素研究過(guò)程中的突出貢獻。青蒿素作為防治瘧疾的特效藥物，在世界上挽救了數百萬(wàn)人的生命，因此，屠呦呦獲獎可謂是名符其實(shí)、眾望所歸，也為中國科學(xué)界注入了一劑強心針，意味著(zhù)中國在醫藥領(lǐng)域的發(fā)展即將步入一個(gè)新階段。作為一名普通的醫學(xué)科技工作者， 在學(xué)習和紀念屠呦呦進(jìn)行青蒿素藥物研發(fā)的豐功偉績(jì)過(guò)程中，也獲得了不少啟示。
1、時(shí)代的需求和召喚
回顧屠呦呦獲獎的工作，起源于當時(shí)中國的一個(gè)大的戰略需求，40 多年前為了貫徹執行國務(wù)院、中央軍委和周恩來(lái)總理對援外戰備工作的指示，由國家集中力量組織了一個(gè)團隊，研發(fā)抗瘧疾的新藥，具體時(shí)間是 1967 年 5 月 23日，國家科學(xué)技術(shù)委員會(huì )和中國人民解放軍總后勤部在北京召開(kāi)了第一次“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會(huì )議”。這次會(huì )議是由國務(wù)院批準召開(kāi)的一次軍民大協(xié)作戰備科研工作會(huì )議，后來(lái)稱(chēng)之為“523 任務(wù)”[1]。青蒿素的研發(fā)就是在這個(gè)時(shí)代大背景下進(jìn)行的，也只有在這種集中力量辦大事的社會(huì )主義條件的組織模式下，才有可能形成這種團隊作戰的風(fēng)格。因此，可以說(shuō)，基于國家自上而下、頂層設計的組織決策和科研管理模式很重要，在國家重大需求的召喚下，屠呦呦能夠在這個(gè)集中全國藥物研發(fā)領(lǐng)域專(zhuān)家的新藥研發(fā)大平臺的基礎上，充分施展自己的科研才華，是走向成功的第一步。
縱觀(guān)目前的科學(xué)研究模式，從科研選題角度來(lái)說(shuō)通?？煞譃閮深?lèi)，一類(lèi)是任務(wù)驅動(dòng)，另一類(lèi)是自由選題。任務(wù)驅動(dòng)的模式很明確，例如中國目前正在運行的重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項計劃，基本都是這種任務(wù)驅動(dòng)的模式，旨在研發(fā)能夠有效防控肥胖、糖尿病、腫瘤、心血管疾病、老年性癡呆等重大疾病的新藥，為近年內形成具有國際競爭力的國產(chǎn)原研新藥提供了前所未有的歷史機遇。在自由選題的新藥研發(fā)模式下，醫學(xué)科研人員和藥物研發(fā)人員則有充分的靈活度進(jìn)行新藥研發(fā)，但目前這種模式還不是主要的方式，畢竟在基礎醫學(xué)領(lǐng)域以及生命科學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行自由選題研究，往往會(huì )存在較大的風(fēng)險。然而這種任務(wù)驅動(dòng)模式也容易導致思路局限，屠呦呦的成功模式則在于即便是在這種任務(wù)驅動(dòng)的模式下，卻能夠積極思考、深入分析，靈活地探索不同的藥物研發(fā)路線(xiàn)，這是取得成功的關(guān)鍵因素之一。如果3~5 年、甚至 5~10 年內的研發(fā)思路和技術(shù)手段仍然在原地打轉，則需要考慮適當調整研究思路，不宜在原有思路框架下戀戰時(shí)間太久，而應該轉為外向型研究思路，突破原有思路的局限性，而轉向考慮“他山之石，可以攻玉”的新思路。“十年磨一劍”不是沒(méi)有道理，然而也不能一直這樣磨下去，所以一線(xiàn)醫藥科技工作者做好創(chuàng )新藥物研發(fā)的風(fēng)險控制很重要。
2、中醫藥古籍大有學(xué)問(wèn)
在屠呦呦研發(fā)青蒿素的過(guò)程中，顯然來(lái)自于文獻檢索和中醫古籍資料的參考非常重要，我們不得不提及中國傳統醫學(xué)的貢獻和啟示。迄今為止，東晉葛洪所著(zhù)的《肘后備急方》一書(shū)中，至少有兩項重要的成果對于世界醫學(xué)之林具有貢獻，其一就是關(guān)于青蒿的記錄，當時(shí)在該書(shū)中的短短幾句話(huà)“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”，為屠呦呦在 1971 年下半年調整思路、優(yōu)化青蒿素的提取方案，由沸點(diǎn)較高的乙醇提取改為用沸點(diǎn)更低的提取青蒿素，起到了至關(guān)重要的啟示作用?！吨夂髠浼狈健返牧硗庖粋€(gè)經(jīng)典例子就是關(guān)于“大便灌腸”的問(wèn)題，為2013 年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準“糞菌移植”，起到了重要的引導性作用。眾所周知，潰瘍性結腸炎是臨床上非常難治的一類(lèi)慢病，患者經(jīng)常由于腹瀉而痛 苦，甚至導致抑郁癥傾向。近年來(lái)國際學(xué)術(shù)界研究發(fā)現，如果使用健康人的糞便進(jìn)行過(guò)濾后，經(jīng)過(guò)鼻飼管給予患者， 即可有效治療潰瘍性結腸炎，其療效比以往使用的抗生素的效率提高若干 倍。其實(shí)中醫藥領(lǐng)域有不少以人體或 動(dòng)物糞便為藥物的治療方案，例如人中黃、龍涎香等分別是人體的糞便和鯨魚(yú) 的糞便，對于一些腸胃病具有良好的治療作用。目前國內以南京醫科大學(xué)第二附屬醫院張發(fā)明教授為代表開(kāi)展的 “糞菌移植”，已經(jīng)為數百名潰瘍性結腸炎患者帶來(lái)了福音[2]，應該說(shuō)也受到了 傳統中醫藥成果的啟發(fā)，主要依據是《肘后備急方》寫(xiě)道“ 飲糞汁一升，即活”，與屠呦呦在研發(fā)青蒿素的過(guò)程中所受到的啟發(fā)非常類(lèi)似。
3、中醫藥研究的突破點(diǎn)
屠呦呦的獲獎，對于中醫藥領(lǐng)域的啟發(fā)還在于，讓我們能夠以積極向上的心態(tài)去重新看待中醫藥，例如目前所知，按照西藥的研究技術(shù)和模式，很多中藥在體內的生物利用度很低，不象西藥具有明確的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征，所以很多人在質(zhì)疑中藥的作用，認為既然中藥通過(guò)腸道吸收，那么它在體內的含量很低，怎么能夠發(fā)揮治病作用呢？因此認為很多中藥有問(wèn)題，例如“黑糊糊一鍋湯，究竟能不能起作用、什么因素在里邊起了作用，都不清楚”等負面評論。一些中醫藥領(lǐng)域的研究人員對此問(wèn)題也難以回答，從而導致人們對中藥的治療效果產(chǎn)生懷疑。然而，近年來(lái)的研究發(fā)現，很多中藥其實(shí)是通過(guò)調節改善人體的共生微生物菌群而發(fā)揮作用的，其中最為典型的代表工作之一就是中國中醫科學(xué)院廣安門(mén)中醫院仝小林實(shí)驗室與上海交通大學(xué)趙立平實(shí)驗室聯(lián)合發(fā)表論文證明，張仲景《傷寒論》的經(jīng)方“葛根芩連湯”在治療糖尿病的過(guò)程中，患者的腸道菌群發(fā)生了非常典型的變化，研究者認為該中藥的療效很有可能與促進(jìn)腸道菌群的正向調節有關(guān)[3]。
其實(shí)，說(shuō)到2015 年諾貝爾獎，還有很多很有意思的插曲，即在揭開(kāi)諾貝爾獎謎底之前，Thomson 集團根據以往科 技論文被引用情況預測，2015 年諾貝 爾獎的熱門(mén)人選中，排在第1 位的是美國華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的微生物學(xué)家杰弗里·戈登（Jeffrey I. Gordon），他最為 突出的工作就是證明了肥胖與腸道菌 群的相關(guān)性。其實(shí)在 2013 年杰弗里· 戈登也被認為頗有希望獲得諾貝爾 獎。不過(guò)，雖然杰弗里·戈登尚未獲得 諾貝爾獎，但根據目前國內外關(guān)于慢病 與腸道菌群的相關(guān)性研究，越來(lái)越多的 跡象提示，包括肥胖在內的諸多慢病與腸道菌群的相關(guān)性研究甚至是因果關(guān) 系的研究，很有可能會(huì )獲得諾貝爾獎， 因為這個(gè)工作首次揭示了腸道菌群是 導致肥胖的重要原因，而且通過(guò)我們的 研究發(fā)現，腸道菌群與慢病的關(guān)系研究能夠很好地將西醫和中醫緊密地關(guān)聯(lián) 在一起。傳統中醫的理論基礎“藏象學(xué) 說(shuō)”是有道理的，其中“藏”對應于西醫的“腸道菌群”、其中“象”對應于西醫的 “ 人體”，人體這個(gè)“象”的種種異常及慢病，在很多程度上源于體內的“藏”即腸道菌群發(fā)生異常，從而導致內毒素等物質(zhì)通過(guò)腸道黏膜屏障進(jìn)入體內，引起人體這個(gè)“ 象”出現持續的慢性炎癥，并逐漸誘發(fā)人體基因突變，最終表現為包括肥胖、糖尿病、高血壓、神經(jīng)系統疾病乃至腫瘤等慢病?；谶@些研究以及臨床實(shí)踐，在上海交通大學(xué)趙立平提出的 “慢病的腸源性學(xué)說(shuō)”基礎上，我們實(shí)驗室提出了“慢病的菌源性學(xué)說(shuō)”，其主要內容包括“饑餓源于菌群、欲望源于菌群、心理源于菌群”等觀(guān)點(diǎn)，構成了新醫學(xué)理論和菌心說(shuō)學(xué)說(shuō)（microbiota-cen? tric theory）、碳源論觀(guān)點(diǎn)等核心內容，在臨床應用方面已經(jīng)可以通過(guò)柔性辟谷技術(shù)實(shí)現肥胖人群體重控制即“減肥”這一困擾學(xué)術(shù)界多年的難題[4]。這些研究不僅是對于杰弗里·戈登關(guān)于腸道菌群與肥胖關(guān)系認識的升級，而且有望闡釋中醫“藏象學(xué)說(shuō)”的物質(zhì)基礎，同時(shí)更是將腸道菌群乃至人體共生微生物對于人類(lèi)健康重要性的理解提升到了一個(gè)新的高度，對于慢病防控與健康管理將起到前所未有的推動(dòng)作用。
與此相關(guān)的是，中國科學(xué)院心理研究所金鋒實(shí)驗室關(guān)于“心理與腸道菌群具有密切關(guān)系”的大量工作[5,6]，則為我們發(fā)展并完善“欲望源于菌群、心理源于菌群”起到了至關(guān)重要的作用。我們實(shí)驗室在2013 年12 月19 日提出的“菌心說(shuō)”認為，人菌共生、人菌平衡；人不犯菌，菌不犯人；人若犯菌，菌必犯人。菌群利用人體作為宿主，在需要繁殖的時(shí)候向宿主發(fā)出攝食信號（其中最關(guān)鍵的信號就是人體的饑餓感），驅動(dòng)人體攝食。當食物進(jìn)入胃腸道之后，菌群則利用這些食物作為碳源進(jìn)行繁殖，不再攻擊人體胃腸道黏膜，人體饑餓感因而消失。不同的菌群模式對于不同碳源的需求，通過(guò)人體表現出不同的心理狀態(tài)和精神性格以及情緒情感，而人則可以通過(guò)大腦思維判斷，決定是否順從源于菌群的心理活動(dòng)需求而進(jìn)行認知決策，例如對于肥胖人群來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)大腦認知活動(dòng)的理性判斷，通過(guò)減少攝食數量以便改善健康，從而達到“管住嘴”的狀態(tài)。相反，之所以很多人尤其是胖人“管不住嘴”，其根本原因之一在于無(wú)法通過(guò)控制大腦的認知活動(dòng)來(lái)“管住”菌群的“饑餓信號”。鑒于以往國內外科學(xué)研究中，長(cháng)期認為心理活動(dòng)的物質(zhì)基礎在于人腦，而我們的研究則提示，人類(lèi)心理活動(dòng)的物質(zhì)基礎有可能根植于胃腸道菌群，即在人體腹部存在由胃腸道菌群組成的“菌腦”或“心腦”，則有可能為心理活動(dòng)的物質(zhì)基礎找到新的解釋。無(wú)獨有偶，2014 年11 月荷蘭科學(xué)家所報道的接吻可以快速傳播雙方的菌群，接吻10 秒鐘即可交換8000 萬(wàn)個(gè)細菌，則為人類(lèi)情感通過(guò)菌群傳播和交換這個(gè)觀(guān)點(diǎn)提供了有趣的線(xiàn)索[7]。顯然，如果我們能夠從目前以“人類(lèi)中心主義”為主的傳統認識中轉向“菌群中心主義”甚至“碳源（能量）中心主義” 的新認識，那么，“菌心說(shuō)”有望為我們人類(lèi)的慢病防控、身體健康、心理陽(yáng)光以及精神向上帶來(lái)新的推動(dòng)作用，這也是我們實(shí)驗室將源于西醫中的“微生物菌群”和中醫的“藏象學(xué)說(shuō)”進(jìn)行更高層面的“中西醫結合”之后的新啟發(fā)，受益于《黃帝內經(jīng)》等古典醫書(shū)，有望形成傳統中醫藥的新突破點(diǎn)。
4、關(guān)于中醫藥現代化問(wèn)題
回顧近年來(lái)青蒿素及相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，對中醫藥現代化的發(fā)展也有很大啟示。首先，以往從青蒿這種植物中提取青蒿素的方法，屬于傳統的植物提取物制備的植物化學(xué)方法，而隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，目前可以直接進(jìn)行化學(xué)合成，也可以使用新的合成生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行合成，即在研究清楚青蒿素合成的生物學(xué)路線(xiàn)的基礎上，把相關(guān)基因組裝到大腸桿菌等原核生物或酵母等真核生物中，即有可能在這種人工全合成或者半合成的細胞中，利用發(fā)酵罐進(jìn)行大規模發(fā)酵，直接合成青蒿素，而無(wú)需從植物中進(jìn)行提取。合成生物學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)展成為未來(lái)工業(yè)革命的引擎之一，在生物治污、生物冶煉、通過(guò)人工合成的細胞消耗CO2 從而控制全球變暖等，具有無(wú)限廣闊的應用前景。由此可見(jiàn)，如果及時(shí)將新的生命科學(xué)技術(shù)引入中藥制備領(lǐng)域，有可能加速中醫藥現代化的步伐。
5、及時(shí)申請專(zhuān)利保護知識產(chǎn)權
毋庸諱言，新中國成立后，中國從百廢待興快速發(fā)展到目前成為世界強國的過(guò)程中，中國科學(xué)界既有收獲，又有付出。屠呦呦獲得諾貝爾獎，被國際學(xué)術(shù)界認可，是一個(gè)巨大的進(jìn)步，實(shí)現了中國在醫學(xué)領(lǐng)域獲得諾貝爾獎零的突破，然而，我們也交了不少學(xué)費，其中最為典型的就是關(guān)于青蒿素的專(zhuān)利問(wèn)題。由于在40 余年前，中國還沒(méi)有專(zhuān)利保護意識（中國第一部《專(zhuān)利法》1985 年才開(kāi)始實(shí)施），而是首先通過(guò)發(fā)表學(xué)術(shù)論文向全世界無(wú)保留地公開(kāi)青蒿素的結構和制備方法，從而喪失了專(zhuān)利申請過(guò)程中的新穎性這一關(guān)鍵要素，難以通過(guò)專(zhuān)利保護獲得足夠的資金來(lái)保護自己的知識產(chǎn)權，這是一個(gè)巨大的教訓。在新的藥物研發(fā)征程中，一定要從頭關(guān)注專(zhuān)利問(wèn)題，在確保新穎性和創(chuàng )造性能夠得到保護的前提下,盡快、全方位地申請專(zhuān)利，打破西方國家的壟斷， 真正惠及中國民生健康。
6、為科學(xué)研究而獻身的精神
回顧青蒿素的研發(fā)歷史，還有一個(gè)很重要的體會(huì )就是，我們需要學(xué)習屠呦呦為醫學(xué)而獻身的科學(xué)精神。眾所周知，藥物研發(fā)的要求非常嚴格，需要做到“安全、有效、可控”，如果不經(jīng)過(guò)嚴格的動(dòng)物實(shí)驗而直接將其用于人體的話(huà)，是不符合新藥研發(fā)規范的。然而，進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗往往需要長(cháng)時(shí)間的、復雜的觀(guān)察過(guò)程。在40 多年前青蒿素研究的寶貴歲月里，當時(shí)研發(fā)任務(wù)重、時(shí)間緊，時(shí)不我待、只爭朝夕，因此屠呦呦以及課題組成員親自以身試藥，很快明確了青蒿素的常規用量對于人體沒(méi)有明顯的毒副作用，從而顯著(zhù)加速了青蒿素研發(fā)最終走向成功的過(guò)程，這一點(diǎn)，值得我們每一位科研人員學(xué)習。其實(shí)，在進(jìn)行醫學(xué)研究的過(guò)程中，也有不少人甚至大科學(xué)家以身試藥，例如 2005 年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎獲得者巴里·馬歇爾（Barry J. Marshall）教授親自喝下幽門(mén)螺桿菌培養液，讓自己感染得胃病，然后研究治療方案，從而獲得了第一手的資料，為成功研發(fā)幽門(mén)螺旋桿菌感染導致胃病的治療藥物奠定了重要基礎。我在從事醫學(xué)研究的過(guò)程中，受到屠呦呦教授的啟發(fā)，也經(jīng)常使用自己的身體進(jìn)行研究，例如由于我本人自 2008 年以來(lái)逐漸成為II 型糖尿病患者，雖然一開(kāi)始難以接受這個(gè)現實(shí)，但是經(jīng)過(guò)多次思想斗爭，后來(lái)終于想明白我的身體反而成為非常好的碳水化合物升高血糖的試驗對象，應該說(shuō)比單純做動(dòng)物實(shí)驗研究糖尿病的效果要好得多，能夠很快知道攝入不同種類(lèi)食物，尤其是碳水化合物之后的血糖變化情況，有時(shí)一天測試自己的血糖達10 余次以上，以便繪制出自身的糖代謝曲線(xiàn)，有時(shí)自身也能夠感受到由于胰島素分泌過(guò)量的后效應導致血糖的一過(guò)性降低、身體冒虛汗、發(fā)抖的情況。除此以外，在確保安全的前提下使用人體做試驗，還有來(lái)自于心理方面的積極因素，因為使用動(dòng)物實(shí)驗進(jìn)行研究，遠遠不如使用人體試驗的效果好，尤其是我們的研究提示“心理源于菌群”之后，更加堅定了在知情同意的前提下、直接與志愿者進(jìn)行對話(huà)的研究。例如我們目前所發(fā)現的“饑餓”和“眼饞”兩種密切關(guān)聯(lián)的現象并非一回事，前者是“菌群饑餓”需要碳源進(jìn)行繁殖的表現，是人體吃飯的推動(dòng)力， 是一種剛性需求；而后者則是一種彈性需求，只是源于人類(lèi)自身的“想吃飯”的想法和念頭而已。這種尤其是與心理相關(guān)的研究結果，使用任何動(dòng)物實(shí)驗， 都是難以獲得的，至于細胞模型，可以用來(lái)了解部分細節過(guò)程，然而首選的還是人體模型、其次是動(dòng)物模型。
7、科學(xué)研究需要良好心態(tài)
屠呦呦的獲獎，雖然源于40 多年前中國集中力量辦大事的決策，然而， 也與她具有良好的科學(xué)研究心態(tài)分不 開(kāi)。進(jìn)行醫學(xué)科學(xué)研究，尤其是藥物研 發(fā)，需要面對大量失敗的嘗試，絕大多 數情況下都會(huì )得到“此路不通”的結果， 因此，如果沒(méi)有一個(gè)良好的心態(tài)，很難 承受不斷失敗的壓力和挑戰。屠呦呦 的成功不僅在于參考中醫藥古籍進(jìn)行 “巧干”，而且還能夠堅持不懈地干下去，直到獲得最后的成功，對于我們當 前從事重大新藥研發(fā)項目的科技工作者來(lái)說(shuō)，非常值得學(xué)習。進(jìn)行科學(xué)研究的過(guò)程，需要面臨各種挫折，如果能夠抱著(zhù)必勝的信念，進(jìn)行堅持不懈的探索，在合理的科學(xué)思維、邏輯分析以及頓悟的作用下，逐步達到“難受、忍受、接受、享受”的漸進(jìn)式高級階段，是每一個(gè)從事科學(xué)研究人員的最大欣慰。
8、期待現代化中醫早日實(shí)現
除此之外，我們還需要正面看待中醫藥和西醫西藥的關(guān)系。當今世界面臨眾多慢病的挑戰，以肥胖、糖尿病、腫瘤等為代表的慢病顯著(zhù)影響了人類(lèi)的進(jìn)步和發(fā)展，對于西醫和中醫均提出了巨大挑戰。顯然，西醫不是萬(wàn)能的，中醫也并非萬(wàn)萬(wàn)不能的。中國學(xué)者目前最需要做的事情之一，就是放下包袱，開(kāi)動(dòng)機器，既要尊重西醫，又要尊重中醫，使用開(kāi)放、包容、客觀(guān)、科學(xué)的思路和研究技術(shù)，突破傳統思維的桎梏，在確保安全的前提下，必要的時(shí)候，不妨可以直接優(yōu)先使用研究者本人的身體進(jìn)行試驗，為慢病防控帶來(lái)新的突破?？偠灾?，進(jìn)入21世紀以來(lái)，國內外的醫藥領(lǐng)域都在飛速發(fā)展。在中醫藥領(lǐng)域，我們中國人既不需要、也沒(méi)有必要妄自菲薄，更沒(méi)有必要相互埋怨。我相信，絕大多數科學(xué)家都在努力，醫學(xué)科技工作者也在努力，科技管理人員也在努力，這是主流，是好現象，畢竟我們醫學(xué)科技工作者的共同敵人是慢病，而且已經(jīng)為中國人民和世界人民服務(wù)了數千年的中醫藥最終還是將不可逆地走向世界，直到迎來(lái)現代化中醫藥的曙光！讓我們聯(lián)合起來(lái)，在屠呦呦先生獲得諾貝爾獎的良好開(kāi)端的鼓勵下，一起擁抱現代化中醫即中國新醫學(xué)的春天的迅速到來(lái)！
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宗旨：做中國優(yōu)秀的將人工智能技術(shù)應用在老年人群和老年癡呆人群的專(zhuān)業(yè)公司
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社會(huì )責任：減輕國家、社會(huì )、家庭的負擔，減輕護工的壓力，提高老年癡呆患者生活質(zhì)量
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